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Letrozolo neoadiuvante più Taselisib versus Letrozolo più placebo nelle donne in postmenopausa con tumore alla mammella in fase precoce ER-positivo, HER2-negativo: studio LORELEI

Il trattamento neoadiuvante basato sulla terapia endocrina per il tumore mammario luminale consente di esaminare in modo efficace nuove combinazioni prima dell'intervento chirurgico. L'attivazione della via fosfatidilinositol-3-chinasi ( PI3K ) è un meccanismo noto di resistenza alla terapia endocrina.
Taselisib è un inibitore orale selettivo di PI3K con una maggiore attività contro le cellule tumorali PIK3CA-mutate.

Lo studio LORELEI ha verificato se Taselisib in combinazione con Letrozolo ( Femara ) comporti un aumento della percentuale di risposte obiettive e risposte patologiche complete.

In questo studio di fase 2 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state arruolate donne in postmenopausa di età a partire da18 anni con carcinoma mammario operabile, istologicamente confermato, positivo al recettore per gli estrogeni ( ER ), HER2-negativo, in stadio I-III, da 85 ospedali in 22 Paesi in tutto il mondo.
Per essere idonee, le pazienti avevano un ECOG performance status di 0-1, un'adeguata funzione d'organo e tessuto tumorale valutabile per la genotipizzazione PIK3CA.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere Letrozolo ( 2.5 mg/die per via orale, in modo continuo ) con 4 mg di Taselisib orale o placebo ( con un programma di 5 giorni, 2 giorni di riposo ) per 16 settimane, seguito da intervento chirurgico.
La randomizzazione è stata stratificata in base alle dimensioni del tumore e stato linfonodale.

Gli endpoint coprimari erano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva secondo risonanza magnetica [ MRI ] mammaria e una risposta patologica completa localmente valutata nel seno e nell'ascella ( ypT0/Tis, ypN0 ) all'intervento chirurgico in tutte le pazienti assegnate in modo casuale e nei pazienti con tumori PIK3CA-mutati.

Tra il 2014 e il 2016, 334 partecipanti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere Letrozolo e placebo ( n=168 ) o Letrozolo e Taselisib ( n=166 ).
Il follow-up mediano è stato di 4.9 mesi.

Lo studio ha raggiunto uno dei suoi endpoint primari: l'aggiunta di Taselisib al Letrozolo è stata associata a una percentuale più elevata di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva in tutte le pazienti assegnate in modo random ( 66 su 168 pazienti, 39%, nel gruppo placebo vs 83 su 166, 50%, nel gruppo Taselisib; odds ratio OR 1.55, P=0.049 ) e nel sottogruppo PIK3CA-mutato ( 30 su 79, 38%, vs 41 su 73, 56%; OR 2.03, P=0.033 ).

Non sono state osservate differenze significative nella risposta patologica completa tra i due gruppi, né nella popolazione complessiva ( 3 su 166, 2%, nel gruppo Taselisib vs 1 su 168, 1%, nel gruppo placebo; OR 3.07, P=0.37 ) o nella coorte PIK3CA-mutante ( una paziente, 1%, vs nessuna, 0%; OR non-stimabile, P=0.48 ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 nel gruppo Taselisib sono stati disturbi gastrointestinali ( 13 su 167 pazienti, 8% ), infezioni ( 8, 5% ) e disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo ( 8, 5% ).
Nel gruppo placebo, 4 su 167 pazienti ( 2% ) presentavano disturbi vascolari di grado 3 o peggiore, 2 ( 1% ) avevano disturbi gastrointestinali e 2 ( 1% ) avevano infezioni e infestazioni di grado 3 o peggiore.
Non è stata riscontrata iperglicemia di grado 4 e i casi di grado 3 erano asintomatici.

Eventi avversi gravi sono stati più comuni nel gruppo Taselisib ( 8 pazienti, 5%, con infezioni e 7, 4%, con effetti gastrointestinali ) rispetto al gruppo placebo ( 1 paziente ciascuno, 1%, con ferita postoperatoria di grado 3 e infezione da ematoma, encefalopatia ipertensiva di grado 4, insufficienza cardiaca acuta di grado 3 e dolore al seno di grado 3 ).

Un decesso si è verificato nel gruppo Taselisib, che non è stato considerato correlato al trattamento.

L'aumento della percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva dall'aggiunta di Taselisib alla terapia endocrina in un ambiente neoadiuvante è coerente con il beneficio clinico osservato nel carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale, HER2-negativo. ( Xagena2019 )

Saura C et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1226-1238

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